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Anti-retroviral e não só:. Todas as terapias para SIDA

Passos significativos e estimulantes foram feitos no tratamento do HIV nos últimos dois anos. Isso tornou possível que esta melhoria pode ser resumida nos seguintes pontos:

  • um melhor entendimento da patogênese do dano produtos HIV;
  • a capacidade de determinar a carga viral e, assim, ter um parâmetro direta da replicação real viral;
  • a disponibilidade de novos medicamentos com actividade anti-retroviral potente;.
  • compreensão da necessidade de usar combinações terapêuticas com mais medicamentos em simultâneo

a Conferência Mundial sobre a infecção pelo HIV, realizada em Vancouver, Canadá, 1996 tornou-se um marco na história da doença, porque, pela primeira vez foram mostrados os resultados de novas combinações terapêuticas, e pela primeira vez que você veio para a hipótese da possibilidade de erradicar a infecção. O lema cunhado pelo dr. David Ho, "Hit Early, Hit Hard", alterou radicalmente a atitude terapêutica em relação à infecção, levando a terapia a começar mais cedo do que no passado. A razão para esta estratégia é começar o mais rapidamente possível a terapia para bloquear a replicação virai quando o sistema imunitário é mais eficiente e, portanto, capaz de recuperar completamente as suas funções, e antes que surjam mutaes na população viral pode . indução de resistência para a própria terapia
na prática clínica esta teoria colide com outros aspectos:

  • o difícil tolerabilidade de drogas, que pode causar efeitos secundários que exigem a suspensão e que requerem um esforço considerável por parte do paciente para cumprir com as doses e os métodos de recrutamento;
  • a possível ocorrência de resistência, capaz de tornar ineficazes a acção das drogas;
  • a penetração difícil de fármacos em várias zonas do organismo, os chamados santuários, o que, portanto, o vírus não pode ser atacado.

Por estas razões hoje acredita-se que a erradicação da infecção não é viável com as ferramentas atualmente disponíveis, enquanto se pensa que um objetivo alcançável pode ser cronicizar a infecção, isto é, parar sua evolução indefinidamente. Para este efeito, antes de iniciar a terapia anti-retroviral é também apropriado para considerar a possibilidade de tratamento que pode ser útil na segunda medida, ou seja, depois de uma eventual falha do regime inicial. Por esta razão, muitos autores preferem hoje começar uma terapia com um regime chamada protease poupadores, ou seja, "protetor de protease" inibidores: esta abordagem consiste em iniciar a terapêutica com uma associação que contém um NNRTI em vez de um IP, de modo a melhorar a a adesão do paciente (maior tolerabilidade e menos efeitos secundários de NNRTIs respeita ao PI) preservando ao mesmo tempo a eficácia de IP no caso de uma possível falha do tratamento.
Esta estratégia terapêutica é suportada por estudos clínicos que compararam os regimes de indinavir ( um inibidor de protease) com regimes semelhantes à base de inibidores de transcriptase reversa não-nucleósidos tais como Nevirapina (Estúdio Atlântico) ou efavirenz (DuPont Estudo 006). Um estudo semelhante, a NAC Estúdio 3005, mas tem uma combinação de comparação 3 RTI contendo Abacavir o regime contendo Indinavir, demonstrando novamente uma eficácia comparável.
está actualmente disponível no italianas 11 drogas anti-retrovirais pertencentes a três diferentes classes farmacológicas, cada uma com um mecanismo de ação diferente. Todas essas drogas não são capazes de matar o vírus, mas agem bloqueando sua replicação. Estas drogas não são, portanto, atualmente curativas, e os pacientes que estão sendo tratados, mesmo que tenham uma carga viral indetectável no sangue, devem sempre ser considerados potencialmente infecciosos.

Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (RTI)

Os medicamentos pertencentes a essa classe foram os primeiros a serem usados ​​no tratamento da infecção pelo HIV; o progenitor destes facto, zidovudina (AZT), tem sido utilizada desde 1987. Os resultados que foram obtidos, no entanto, eles foram apenas transiente e este foi devido ao facto de que o seu uso em monoterapia rapidamente causou o aparecimento de resistência.
Mecanismo de ação: estas drogas são capazes de inibir o processo de replicação do vírus, bloqueando a transcrição do RNA viral em DNA pró-viral; eles atuam substituindo as bases nitrogenadas durante a transcrição, de modo que o DNA proviral recém-formado é incompleto e, portanto, incapaz de originar novas partículas virais. A tabela abaixo mostra a RTI atualmente registrados na Itália drogas
Vantagens e desvantagens de genotípica teste de resistência

genotípica teste
Benefícios Desvantagens
-. Relativamente simples de executar
- disponível em todos os lugares
- resposta rápida
- permite detectar "sentinela" mutações antes que eles causem alterações no fenótipo
- ele detecta a presença de variantes virais menores
- a interpretação requer conhecimento prévio da as mutações que causam resistência
- a transcriptase reversa não pode determinar o efeito das mutações sobre o fenótipo viral

inibidores não nucleosídicos de (NNRTI)

Esta classe de drogas foi descoberto cerca de 10 anos atrás, mas o o seu desenvolvimento foi impedido por os fracos resultados obtidos com a utilização em monoterapia, o que conduziu a um rápido desenvolvimento de resistência
Mecanismo de acção:. mesmo aqueles, tais como fármacos da classe anterior, são inibidos touros transcriptase reversa, mas actuam através de um mecanismo diferente: eles ligam-se directamente para o local activo da enzima, bloqueando a acção tem lugar e evitando, assim, a formação de ADN proviral
Em Itália, estão actualmente registado dois fármacos pertencentes a este. classe. Estes fármacos têm uma boa biodisponibilidade e uma meia-vida longa, de modo que pode ser administrada apenas uma vez ou duas vezes por dia.

inibidores de protease (PI)

são as drogas que foram alteradas radicalmente o impacto da terapia anti-retroviral, sendo caracterizado por uma actividade de bloqueio potente da replicação viral
Mecanismo de acção:. estas drogas actuam na última fase do ciclo replicativo do VIH, a inibição da protease virai, uma enzima que permite a maturação de novo partículas virais tornando-as infecciosas por sua vez. Os inibidores de protease atualmente disponíveis estão listados aqui
A principal razão para o fracasso da terapia é devido ao início da resistência aos medicamentos; isso acontece quando o vírus sofre mutações em sua estrutura genética que permitem "escapar" da ação da droga. Uma vez que as mutações aparecem durante a replicação, é evidente que o seu início é a consequência directa de uma supressão incompleta de actividade viral, o que ocorre por exemplo em caso de suposição incorrecta de terapia ou insuficiência da mesma.
Para reduzir o risco de que isso aconteça são essenciais dois factores:

  • usar mais fármacos em combinação entre eles;
  • optimizar a aderência do paciente à terapia

terapia com drogas múltiplas

o uso de uma terapia. combinação com drogas diferentes permite que o vírus para atacar a partir de todos os lados, reduzindo assim a possibilidade de que esta pode sofrer mutações e, portanto, desenvolver resistência.

vários estudos puseram em evidência a eficácia clínica diferente e virológica de monoterapia em comparação com o uso pelo menos 2 ou 3 drogas. O primeiro estudo que mostrou a superioridade da terapia tripla foi o ACTG 320; este estudo mostrou que a combinação AZT-3TC-IDV é muito mais eficaz do que o AZT-3TC sozinho na supressão da replicação viral, mesmo em pacientes com infecção avançada.

Para aprofundar Veja mais: Os mitos sobre HIV

A adesão ao tratamento

A adesão ao tratamento, isto é, a ingestão constante e terapia regular, é essencial para o êxito do mesmo. Uma sucesso virológica adequada exige a adesão à terapêutica maior do que 90%
A adesão à terapêutica depende de vários factores:.
Conformidade: regimes de tratamento de terapia de combinação envolvendo a assunção de vários comprimidos por dia (até mais de 15!), mas acima de tudo requerem atenção particular aos métodos de administração; Na verdade, cada medicamento deve ser tomado em horários fixos tomando cuidado para não pular doses, e também certa a ser tomada com o estômago cheio e outro jejum
Comprimento:. A terapia deve ser continuada indefinidamente, assim que o paciente O tratamento anti-retroviral deve ser considerado como um paciente crônico que deve constantemente tomar medicamentos para prolongar a sobrevida. Descontinuação da terapia envolve facto de invariavelmente a retomada da replicação viral e, por conseguinte, a progressão
toxicidade:. o principal obstáculo para a adesão à terapêutica por períodos prolongados, no entanto, é a toxicidade das drogas, que pode causar vários efeitos colaterais que podem exigir a suspensão do tratamento, mesmo na presença de um benefício clínico. Em tal caso, deve ser mantido em mente uma regra geral: em caso de intolerância ou toxicidade é sempre melhor para suspender toda a terapia, em vez de assumir os medicamentos de dose reduzida . Este facto, tal como já visto anteriormente, poderia favorecer a ocorrência de resistências .

Ensaio de Resistência

O problema da resistência aos medicamentos é, por conseguinte, a principal razão para o insucesso da terapia anti-retroviral . Em pacientes que falharam a terapia, portanto, importante ter a capacidade de determinar exatamente o que as drogas o vírus se tornou resistente.
está atualmente passando por uso experimental de dois tipos diferentes de testes para determinar a resistência de ' HIV para medicamentos anti-retrovirais. Estes testes, ainda não oficialmente aprovados pela FDA, quando usados ​​corretamente em alguns casos são capazes de melhorar a eficácia da terapia.
As diretrizes IAS Maio de 2000 indicam a necessidade de um teste de resistência em as seguintes situações:

  • na escolha de um regime terapêutico quando as terapias anteriores foram falhou, e mais geralmente em qualquer ocasião, é necessário alterar uma terapia;
  • na escolha do regime inicial de tratamento, especialmente quando há suspeita de que o paciente está infectado com um vírus já resistente;
  • em mulheres grávidas

dois tipos diferentes de testes de resistência estão actualmente disponíveis:. o teste genotípica exame e fenotípica
teste genotípica:
do genoma de HIV, o ARN viral, é constituído por vários genes, cada um dos quais é por sua vez constituído por uma sequência específica de nucleótidos. Modificações desta seqüência são chamadas de mutações. As mutações ao nível dos genes que codificam para a produção de enzimas responsáveis ​​pela replicao viral, a transcriptase inversa (RT) e protease (PR), podem causar resistência a drogas que têm como alvo estes enzimas (RTI e NNRTI de primeira, inibidores proteases para o segundo). Os ensaios genotípicos destinam-se a determinar a presença de variações de sequências de nucleótidos nestes genes, e baseiam-se em técnicas de amplificação do gene (PCR) também utilizadas para a determinação da carga viral.
Na tabela abaixo as vantagens e estão resumidos . as desvantagens deste teste

teste genotípicas
Benefícios desvantagens
- relativamente simples de executar
- Disponível em todos os lugares
- resposta rápida
- permite detectar mutações "sentinela" antes que causem alterações no fenótipo
- Ele detecta a presença de variantes virais menores
- A interpretação requer conhecimento prévio das mutações que causam resistência
- não é possível determinar o efeito das mutações sobre o fenótipo viral

A validade deste método foi demonstrado por dois grandes estudos, o GART e VIRADAPT, em que os pacientes que falharam um tratamento que contém um inibidor da protease foram randomizados para modificar ou terapia de acordo com as indicações de um teste genotípica, ou de acordo com as indicações clínicas usuais. Em ambos os estudos, uma tendência melhor foi observada no grupo de pacientes que modificaram a terapia com base no teste genotípico. Nestes pacientes, também HIV-RNA foi reduzida para uma maior extensão
teste fenotípica:.
Este teste é capaz de testar a eficácia de fármacos directamente para o vírus cultivada em laboratório, onde foram "transplantado" os genes RT e PR do vírus do paciente. Este teste, no entanto, é muito mais longa e mais complexa de realizar, mas fornece em resultados da teoria mais próxima da realidade, e é capaz de determinar a presença de uma resistência a uma certa droga, embora ainda não é conhecida a mutação em particular que induz a resistência .
a tabela abaixo resume as vantagens e desvantagens de teste fenotípico

teste fenotípico
benefícios desvantagens
-. permite detectar o efeito das mutações associadas com
- ele fornece dados sobre a resistência cruzada entre as várias drogas
- ele detecta a presença de pequenas variantes
- e 'caro e demorado para executar
- a complexidade limita o seu desempenho de alguns laboratórios especializados
- longo tempo

3001 VIRA o estudo foi realizado com critérios semelhantes aos anteriormente mencionado, usando o fenotípica ao invés do que testes genotípicos, e também neste caso obtivemos melhores resultados em pacientes que tinham mudado a terapia na ba Se o teste.
O que ainda limita o uso extensivo destes métodos é a falta de uma interpretação segura e padronizada dos resultados.
Uma tentativa de fornecer um suporte para o clínico para a interpretação de teste de genotipagem é a construção do chamado Fenótipo Virtual , realizado por VIRCO , Bélgica. Este método deve permitir prever o fenótipo viral com base em um grande banco de dados relacional no qual o genótipo e o fenótipo de mais de 100.000 pacientes foram registrados e ambos os testes foram realizados. A fiabilidade com a qual este fenótipo virtual reflecte o fenótipo do paciente real deve ser de 80% a mais de 95%, dependendo do tipo do medicamento do estudo.

monitorização Nível de drogas no sangue

A a dosagem da quantidade de fármaco presente no sangue deve ser utilizada para optimizar a dose a ser administrada a cada paciente, como quaisquer diferenças na absorção e distribuição da droga de pessoa para pessoa poderia influenciar a eficácia da terapia. Na prática clínica, ainda não está claro se esse tipo de medição pode levar a benefícios reais. Um estudo recente analisou a utilidade potencial deste monitorização para as várias classes de drogas: a RTI não são candidatos ideais devido à dificuldade (e custo) que se reúnem para medir os metabolitos activos destes medicamentos, que são nucleósidos intracelulares ; Os NNRTIs têm uma meia-vida longa, de modo que o monitoramento do nível plasmático parece ser supérfluo; IP em vez aparecem como candidatos ideais para a execução deste exame, porque as suas concentrações são muitas vezes variável e isso afeta diretamente a eficácia da terapia.
Atualmente, o uso deste método de monitoramento é utilizado por laboratórios altamente especializados apenas no contexto de ensaios clínicos controlados.

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