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Patogénese da SIDA

mecanismo de infecção - a resposta imune contra HIV - Variabilidade genética - Imunodeficiência

Mecanismo de infecção


a probabilidade de que após a entrada do vírus no corpo a infecção é realmente estabelecer depende principalmente de dois fatores: a carga infectante , ou seja, o número de partículas virais penetradas (mais a carga viral é alta, maior o risco de infecção), e o número de células sensíveis (isto é, susceptíveis de serem infectados) presentes na entrada da sede vírus.
Como mencionado Anteriormente, o HIV é capaz de infectar células que apresentam o receptor CD4 em sua superfície; muitos tipos de células do corpo humano possuem este receptor, no entanto, o principal objectivo do vírus é representada por de T auxiliar de linfócitos (linfócitos ou células CD4 +). E 'também foi demonstrado que o HIV, a fim de penetrar numa cula, em adição ao receptor CD4 também requer a presença de outras estruturas de superfície das células, referidos como co-receptores , a principal das quais é denominado CCR5 .
Estes são receptores para substâncias chamadas quimiocinas, normalmente produzidas por algumas células do sistema imunológico. Alguns estudos recentes têm demonstrado que as pessoas com um defeito genético homozigótica (completa) para os quais ele não produz o receptor de CCR5 são resistentes à infecção, e que as pessoas com um heterozigoto defeito (parcial) pode ser infectado com o VIH, mas têm uma progressão infecção muito lenta. Outros estudos têm mostrado que as pessoas, em vez com uma outra variante genética, para as quais produzem muito mais CCR5, tem uma progressão mais rápida da infecção.
O linfócito CD4 constitui o principal pivot de todo o sistema imunológico, podendo regular, como um condutor, a atividade de todas as outras células responsáveis ​​pela defesa imunológica do corpo. Outras células que podem ser infectadas pelo vírus são monócitos, um tipo de glóbulos brancos e macrófagos, células de defesa nos tecidos. Uma vez que a infecção é estabelecida, o vírus entra na corrente sanguínea e se espalha de entrada com base em todo o corpo, localizando principalmente em órgãos e tecidos habitadas principalmente por células susceptíveis, tais como os nódulos linfáticos, baço, fígado e de medula óssea osso (órgãos do sistema emo-linfopoético). Nesses locais, o vírus é capaz de se estabelecer e permanecer lá por muito tempo na latência ou de se replicar continuamente; os gânglios linfáticos, em particular, representar um dos principais bancos de replicação do HIV na fase de latência clínica (isto é, o período em que a infecção não dá qualquer sinal de si mesmo).


No decurso da infecção é assim, estabelecer duas diferente "compartimentos virológica", entre os quais no entanto não existe uma comunicação contínua:

  • compartimento activo, formado pelo vírus livre no sangue e que continha em linfócitos e monócitos, em que o vírus é activamente replicativas e é capaz de causar danos ao sistema imune;
  • comportamento latência reservatórios ), constituído por vírus que não se replicam activamente, mas que permanece latente em algumas estruturas do corpo. Estes compartimentos de reserva são representados principalmente por alguns órgãos tais como o cérebro e os gónadas (onde existem barreiras anatómicas que impedem a livre circulação de células e drogas, permitindo, assim, a criação de condições favoráveis ​​para a persistência do vírus), e alguns compartimentos celulares:
      1. as células dendríticas foliculares de gânglios linfáticos (FDC), que são capazes de reter nas partículas virais de superfície exterior que pode ser mantida durante um longo período de tempo infecciosa. No entanto, essas células têm uma meia-vida de cerca de duas semanas e, portanto, bastante curta (12 r).
      2. macrófagos infectados, que não são mortos pelo vírus, que podem, portanto, continuar a se replicar. A meia-vida dos macrófagos em indivíduos não infectados é de cerca de 15 dias.
      3. Linfócitos de memória T CD4 +, que são provavelmente os mais importantes dos compartimentos de células de reserva. Nestas células latentes, o vírus não é capaz de se replicar, mas está sempre presente com uma cópia de seu próprio genoma integrado ao DNA da célula.

A memória de linfócitos CD4 + tem uma vida muito longa, já que sua função biológica é precisamente o de garantir a proteção imunológica do corpo contra antígenos previamente encontrados; estas células, quando no curso de sua vida encontram o antígeno para o qual são "programadas", retornam à fase ativa, durante a qual podem permitir que o vírus se replique. Posteriormente, após vários ciclos de replicação, muitas dessas células irão para a morte, enquanto outras retornarão à fase de latência, contribuindo para a manutenção de uma reserva viral estável. Esse reservatório viral seria, portanto, o principal responsável pela persistência da infecção, mesmo durante a terapia anti-retroviral efetiva, representando assim o mais importante obstáculo à erradicação da infecção.

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Resposta imune ao HIV


Os vírus, quando infectam um organismo, induzem uma resposta intensa do sistema imunológico, especialmente a imunidade mediada por células, realizada principalmente por linfócitos assassinos , capazes de destruir diretamente as células. infectados, e a partir dos linfócitos T-helper CD4 + , capazes de produzir várias substâncias (citocinas) com atividade antiviral ou ter a capacidade de estimular outras células, como os linfócitos B, que Uma vez produzidos os anticorpos, o HIV induz uma resposta imune baseada principalmente na atividade dos linfócitos CD4 +; Isso pode ser resolvido de duas maneiras diferentes, dependendo da subclasse T-helper que é mais estimulada:


T-helper 1 resposta (Th1): induzem predominantemente l '
  • imunidade mediada por células . Os linfócitos citotóxicos (linfócitos CD8) são ativados e podem bloquear as células infectadas pelo vírus de forma bastante eficaz; neste caso, a infecção é melhor contrastada e a infecção progride mais lentamente para a fase da doença; resposta T-auxiliar 2 (Th2): induz principalmente
  • imunidade humoral . A produção de linfócitos CD8 é reduzida enquanto a produção de anticorpos aumenta; este tipo de resposta não é capaz de combater eficazmente a replicação viral, de modo que a progressão da infecção ocorre mais rapidamente. Portanto, acredita-se que o desenvolvimento da doença seja causado por uma transição progressiva da resposta Th1 para a resposta. Th2.

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Variabilidade genética

O HIV tem a capacidade de facilmente encontrar mudanças em sua estrutura genética (mutações), que ocorrem principalmente após erros de transcrição em "copiar" reverso. Essas mutações causam o surgimento de cepas variáveis, que ajudam o vírus a não ser reconhecido e, portanto, não combatido adequadamente, pelo sistema imunológico. As mutações também são responsáveis ​​pelo início da resistência aos medicamentos durante a terapia antiviral.


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Imunodeficiência

Ao longo do período de infecção, há uma luta contínua e incessante entre o vírus e o sistema imunológico. . Ao longo do tempo, o HIV é capaz de produzir danos progressivos ao sistema imunológico, que não é mais capaz de desempenhar suas funções com eficácia.


Uma situação de imunodeficiência ocorre como resultado de que um indivíduo pode ser infectado com microorganismos que geralmente são inofensivos para aqueles com função imunológica normal (infecções oportunistas).
A teoria anteriormente considerada mais válida para explicar como o HIV causa a imunodeficiência é provavelmente a hipótese do Dr. David Ho. Em termos simples, que comparou a redução de linfócitos T para a queda do nível da água em um tanque em que o fluxo de saída a partir da descarga é influxo mais rápido de novo água da torneira. Na prática, argumentei que as células-T estão infectadas e destruídas por HIV mais rápido do que o sistema imunológico é capaz de produzir novos.
Estudos mais recentes, no entanto, parecem mostrar que este mecanismo não é suficiente para explicar a grau de imunodeficiência grave que ocorre em pessoas com a infecção pelo HIV nas fases mais avançadas da doença.
pesquisadores na Universidade da Califórnia ter utilizado uma nova técnica de biologia molecular para estudar a dinâmica de produção e distribuição de linfócitos T in vivo em pacientes HIV positivos, comparando os resultados obtidos com aqueles encontrados em voluntários saudáveis. A teoria que afirma que surgiu a principal causa do desenvolvimento da imunodeficiência não é tanto a destruição de células T existentes (embora isto ainda acontece), mas sim o resultado da incapacidade das células para produzir um novo sistema imune para uma ritmo satisfatório.
para utilizar a comparação do Dr. Ho, o nível de água no reservatório diminui, não tanto porque aumenta a velocidade de escape, mas principalmente porque reduz a quantidade de água que flui da torneira.
não Por isso, seria um fator que impedisse a produção de novas células em quantidades adequadas. Os autores levantam a hipótese de que isso pode depender principalmente de danos aos órgãos onde a produção de linfócitos T está localizada, ou seja, a medula óssea e o timo.
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